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Nesta nova temporada, os irmão Michael e Lincon estão determinados em fazer justiça contra “companhia”, que são os culpados pelos problemas da vida deles e por matarem Sarah, pensam os irmãos. Mas mais tarde vão descubrir que ela está viva. E a única maneira de ficarem livres é sanvando-a a acabando com a “companhia” de uma vez por todas. Com a ajuda de um agente do governo, de vários personagens conhecidos de temporadas anteriores vão tentar acabar com a “companhia”  

Michael Scofield (Wentworth Miller, Joan of Arcadia) é um homem desesperado numa situação desesperadora. Seu irmão, Lincoln Burrows (Dominic Purcell,John Doe), está no corredor da morte e será executado em alguns meses, após ser condenado por um assassinato que Michael está convencido que Lincoln não cometeu.
Sem outras opções e com o tempo diminuindo, Michael assalta um banco para que ele seja preso e levado para a penitenciária estadual Fox River, o mesmo local onde seu irmão está cumprindo pena. Uma vez lá dentro, Michael – um engenheiro civil com as plantas da prisão – começa a executar um elaborado plano para libertar Lincoln e provar a inocência dele.